沈鲤，字仲化，归德人。祖父沈瀚，任过建宁知府。沈鲤，嘉靖年间乡试中举。师尚诏叛乱，攻占归德，而后向西逃去。沈鲤谋思贼民必将再来，急忙告诫驻守大臣，捕杀城中与贼民勾通的人，严加防守。贼民返回，逼近城池，看见有了防备便离去了。有奸人倡议屠城，准备驱逐劫掠城中居民，沈鲤请求下令阻止，民众这才安定。嘉靖四十四年(1565)，考中进士，改任庶吉士，授职为检讨。大学士高拱，是他的主考官和同乡，在外以礼序见，但未曾因私事拜访。神宗在东宫的时候，沈鲤任讲官，神宗曾经指令诸位讲官在扇子上书写文字。沈鲤书写了魏卞阑的《太子颂》进奉，神宗要他很详尽解释大义。神宗做了赞美，使他备受宠爱。当神宗即位，因为在东宫任幕僚的恩惠，晋升为编修。很快晋升左赞善。每次秉直讲授，举止端庄雅正，陈说的事情独合皇帝的心意。皇帝极为称赏他。他接连遭受父母逝世的打击，皇帝多次询问沈讲官在哪里，又询问丧服期满了没有，指令让他先补任讲官。万历九年(1581)，返回朝廷。按理应该暂停讲授，皇帝特意命令延长一天，以示对他特别优厚。
第二年秋天，晋升为侍讲学士，再升任礼都右侍郎。不久改任吏部职，升任左侍郎。摒绝私交，推举贤士不使人知晓。万历十二年(1584)冬季，任命为礼部尚书。离六品官任才两年就做了正卿。不负众望，当时的舆论没有认为他升官太快。此后很久，《会典》撰成，他被加封太子少保。沈鲤起初做翰林官时，宦官黄锦攀同乡送钱币给他，他拒不接收。教导于内书堂，侍讲经筵，都多次与大宦官接触，未曾同他们交往。等到官阶愈高，更加不与他们勾连，即使皇上下令以及政府的旨意，他也没有徇私顺从。
万历十四年(1586)春季，郑贵妃生了儿子，加封为皇贵妃。沈鲤率领僚属请求册封皇长子，进而加封他的母亲，神宗不同意。不久，他又以此劝谏，并请求宽恕因为建议立储遭贬官的姜应麟等人。违背圣旨，被痛加责备。神宗已对群臣的册立请求一概拒绝，于是下诏稍候二三年再说。到了万历十六年，预定的时间已到，沈鲤拿着先前的圣旨坚持请求，神宗又不依从。
沈鲤一向正直、光明。他在礼部主持典礼，有许多建议。考虑到时俗的侈靡，考察先朝的典礼制度，从丧祭、冠婚、宫室、器服来确定国家的制度，颁行全国。又因为士人的习尚不端正，请施行学政八件事。又奏请恢复建文的年号，重新审定《景帝实录》，不要称成阝戾王。大同巡抚胡来贡提议将北岳的祭祀移到浑源，他极力驳斥他没有根据。太庙的祭祀，请将亲王和诸位功臣移到两边的厢房，不要与皇帝、皇后混杂祭祀。将世庙的诸位葬在金山的妃子，配祭于永陵。各位帝陵的祭祀，请求分别派遣官员不要兼任。诸王和妃子的坟祝版称谓不相配的，请全部重新确定。神宗担忧旱灾，前往郊坛祈祷，议论分别派遣大臣到全国的名山大川祈祷。沈鲤劝谏，说使臣往来滋扰，恐怕又加重百姓负担，奏请皇帝斋戒三日，用文告授予太常负责此事，罢除寺观的祈祷，神宗大都同意了他的奏疏。郑贵妃的父亲成宪为父亲请求抚恤，援引皇后的父亲永年伯为例子，沈鲤极力驳斥。诏令给与五千金的葬礼费，沈鲤又称过多了。顺义王以三娘子为妻请求加封，沈鲤不给予她妃号，只称夫人。道教真人张国祥称肃皇在位长久，是虔诚信奉玄学修炼的结果，劝神宗效法，沈鲤弹劾国祥是诋毁圣祖诱导阿谀，请求将他以刑辟正法。事情也就中止了。秦王谊漶原是由中尉即位，却请求封他的弟弟任郡王，中贵们替他请求，申时行也帮助他，沈鲤不同意。唐王府违反定制请求册封妾的儿子，他坚持不同意，神宗都以特别圣旨予以批准。京师长期干旱，沈鲤陈述恤民的实政根本在于以推崇节俭戒除奢靡，并请求减少织造。不久，京师发生地震，又请求神宗谨循天戒，体恤百姓的贫穷。京郊大荒，他奏请皇上臣下多交流，话语很恳切。皇帝因为四方的灾难，敕令朝廷大臣反省，沈鲤于是奏请大量减少营造的供给，以赈济、救助百姓。神宗常常嘉许并接纳了。
起初，藩府有事奏请，贿赂中贵为内援，礼部大臣不敢违背，动辄如其所请。到了沈鲤执政时，一概阻隔。得势的宦官都很怨恨，多次借事端在皇帝面前挑拨。神宗渐渐开始生疑，多次责难他，并剥夺了他的俸禄。沈鲤从此有了辞退的想法。而且申时行怀恨沈鲤不依附自己，也忌恨他。一天，沈鲤请求告退，他便草拟旨令放他回乡。神宗询问“：沈尚书是位好官，怎么让他离去？”传旨告谕他留任。申时行更加忌恨。他的私交给事中陈与郊替别人求考官的职位没有得到，怨恨沈鲤，嘱咐同官陈尚象弹劾沈鲤。陈与郊又以险恶之言攻击沈鲤，沈鲤更加请求辞职。神宗有意要重用沈鲤，暗地说：“沈尚书不通晓人意。”有位老宫人的侄子是宫内小宦官，他跑去告诉沈鲤；司礼张诚也嘱咐沈鲤的同乡宦官廖某秘密地告诉了他。沈鲤一概拒绝了，说：“禁宫中的话，不是我敢听的。”他们都恨恨而去。沈鲤最终多次上奏称病回乡。多次被推举入内阁或吏部尚书，都没被任用。万历二十二年(1594)，要他出任南京礼部尚书，他推辞不就职。
万历二十九年(1601)，赵志皋去世，沈一贯独掌国政。朝廷推举内阁大臣，诏令沈鲤官复原职并兼任东阁大学士参与机要事务，与朱赓同时受命。沈鲤多次推辞，神宗都不同意。第二年七月才入朝廷，当时年龄为七十一岁。沈一贯因为士人的心都倾附于沈鲤，很忌恨他，送信给李三才称“：归德公回来必定夺走我的职位，将拿什么对付他呢？”归德是沈鲤乡邑的名称，想讥讽沈鲤推辞诏令。李三才回函，称沈鲤忠诚实在，没有其他心思，劝沈一贯与他同心执政。沈一贯从此也不满意李三才。沈鲤到任，详细陈说路途所见矿税的危害。隔日又与朱赓奏疏评论。皇帝都没有接纳。楚地出现假王事件，礼部侍郎郭正域请求核查，沈鲤称是。等到奸人所撰定的《续忧危..议》事发，沈一贯等人夸大其事，指令党羽钱梦皋诬奏郭正域是沈鲤的门生，协力制造妖言，并且罗织沈鲤贪赃等数罪。皇帝察觉其中的诬陷，没有追究。然而沈一贯一伙派巡逻的士兵日夜率兵丁围守他的官邸。不久事情解决了，又诬陷沈鲤有所诅咒。沈鲤曾在阁中放置小屏风，列写有谨慎天戒、体恤民穷、开扩言路、转发奏章、重用大官、补充庶官、起用废弃者、举行考选、释放冤狱者、撤除税使等十件事，而且上面书写“天启圣聪，拨乱反治”八个字。每次进内阁，就焚香拜祝它，谗言的人于是指责这是诅咒。皇帝取去察看，说：“这难道是诅咒吗？”谗言者称“：他诅咒的话当然不说出口。”由于神宗对沈鲤深为了解，不相信此事。
在此之前，阁臣的奏揭不轻易呈入宫中，呈入的就没有不答复的。当时朝廷内外阻隔，奏揭繁多，大都留宫中而不下发。沈鲤认为失职，屡次称病请求退休。神宗对他多方奖谕，但最终不答应他的请求。万历三十二年(1604)，叙论平定皮林的功绩，被加封太子太保。不久因官秩已满，加封为少保，改任文渊阁。
沈鲤初次任宰相，就请求清除矿税。在位几年，多次因此劝谏。遇上长陵明楼遭灾，沈鲤告诉沈一贯、朱赓各写一份奏章，等待时机呈上。一天下大雨，沈鲤说：“可以了。”两人询问原因，沈鲤说：“皇上厌恶谈矿税的事，奏疏呈入后大多不看，现在我们冒雨穿白衣到文华殿启奏此事，皇上惊讶而后取奏阅览，也是一个机会。”两人听从了他的话。神宗得到奏疏，说：“必定有紧急的事。”阅奏后果然心动，却不罢除矿税。第二年夏至，沈一贯在休假，沈鲤、朱赓到仁德门朝贺。神宗赏赐御食，司礼太监陈矩侍候，小太监多次往来窃听，并执笔等候。沈鲤极力陈述矿税危害百姓的情况，陈矩听后也觉得凄惨。沈鲤进一步说“：矿使派出后，将天下名山大川的灵气破坏殆尽了，恐怕对圣体不利。”陈矩叹息着回去，详细向皇帝述说了。皇帝惊悚，派遣陈矩向沈鲤咨询补救的办法。沈鲤说“：没有别的什么，赶紧停止开凿，则灵气自然恢复。”皇帝听了后点头同意。沈一贯担心沈鲤独占功劳，赶紧草拟奏疏呈上。皇帝不高兴，又终止了此事。然而过了一个月又下达了停止矿税的命令，这是沈鲤的努力呀。
沈鲤遇事秉正不屈服。被沈一贯压抑，志向得不到全面实现。而此时沈一贯多次被议论，称病闭户，沈鲤得以处理内阁事务。皇孙出生，诏令大赦天下。宦官请求征收茶蜡和过去的拖欠，沈鲤认为这有悖于圣上旨意，再次上奏，最终停止了这件事。皇帝的乳母翊圣夫人金氏，她的丈夫任都督同知，死后，请求由侄子继任。沈鲤称都督不是世袭的官职，事情才作罢。真人张国祥称皇孙的诞生，自己有祝愿赐予的功劳，请求三代享有皇帝的赐令并且世袭詹事主簿。沈鲤极力斥责他的荒谬，于是赏赐给他金币。神宗听信宦官之言，准备考察核实京郊的牧地，诏谕沈鲤撰写敕令。沈鲤劝谏“：近年来，百利的源头，都被朝廷掌握，我经常担忧事情到了极点产生变故。况且这些牧地，难道真的有豪右隐瞒新开垦地没科税？奸民的传言，未必值得相信。”事情遂得终止。云南的武弁杀了税使杨荣。皇帝很恼怒，准备派遣官员将他们逮捕惩治。沈鲤详细陈述了杨荣的罪状，请求诛杀带头杀杨荣的人，而宽免其他的人，于是果然没有广泛拘捕。陕西税使梁永请求负责镇守的事务，也因为沈鲤的劝谏作罢。辽东税使高淮假借进贡的名义，率领所统领的兵丁来到京师城门。沈鲤半夜密奏此不能行，皇帝下诏指责高淮而阻止了他。当时沈一贯虽然称病闭门在家，而奏章大多送到家中由他拟旨，沈鲤极力数说这没有先例。
沈鲤既然与沈一贯积怨，沈一贯即将离职，顾虑沈鲤在职，给自己留下后顾之忧，想与他一起离开内阁，秘密倾覆他。神宗也嫌沈鲤刚正，趁着沈鲤请求退休，于是指令他与沈一贯一起退休。朱赓上奏请求挽留沈鲤，没有答复。抵家后，他上奏答谢，仍然极力陈述懈怠政务的弊端，显明进取规章。他八十岁时，神宗派官去探视，赏给他银两。沈鲤上奏答谢，又陈述当时政治的要务。又过了五年沈鲤去世，享年八十五岁。赠封为太师，谥号文端。