陈于陛，字元忠，大学士陈以勤的儿子。隆庆二年(1568)的进士。选任庶吉士，授职为编修。万历初年，参与编修世宗、穆宗两朝的实录，担当日讲官。调任侍讲学士，晋升为詹事，负责翰林院。奏请皇帝早日建立东宫。万历十九年(1591)，任命为礼部右侍郎，掌管詹事府的事务。第二年改任吏部职，晋升左侍郎，教导庶吉士。奏称嫡长子不应该分封为王，奏请及时册立太子以便储君的培养，并请求皇帝早上临朝处理政务，都没有答复。他又在第二年晋升为礼部尚书，仍然负责詹事府的事务。
陈于陛从小跟随父亲学习国家的历史。做了史官，更加研究经邦济世的学问。因为前代都撰修了国史，奏疏说：“我考察史学家的方法，纪、表、志、传称为正史。宋代距离我朝较近，制度更加可以考究。真宗祥符年间，王旦等人撰修呈献太祖，太宗两朝的正史。仁宗天圣年间，吕夷简等人增补了真宗朝，命名为《三朝国史》。这就是当朝的君臣自己撰修当朝正史的明显例证。我朝的史籍，只有列圣的实录，正史空缺不讲。观看朝野的撰书，可供采选不用考虑的就有数百种。倘若不及时收集，岁月久远，卷帙散失脱落，老人渐渐去世，事迹缺乏论据。想成为信史，将不可能求得。只有陛下马上颁布明令，设馆局编辑，使一代的经籍制度、典章，显然可以考察，鸿谋伟烈，光照天地，难道不是万世不朽的盛事吗？”诏令依从他。万历二十二年(1594)三月，便命令词臣分类编纂，由陈于陛和尚书沈一贯、少詹事冯琦担任副总裁，而内阁大臣任总裁。
当年夏季，首辅王锡爵辞职，于是任命陈于陛兼任东阁大学士入阁参与机要事务。上奏陈述要皇帝亲近大臣、录用遗老贤士、奖励京城之外的官吏、核查边关粮饷、储蓄将才、选任边防官吏等六件事。最后说：“肃皇帝虽然精明，而末年却贪赃渎职成风，边疆多事，是厌倦勤政的缘故。现在皇上一方操持，百职不修行，不赶紧图谋更新，往后将怎能平安？”皇帝下优诏答复他，却不采用他的建议。皇帝以军政失察为名，斥责了两都三十多名言官。陈于陛与同官一再申诉救助，并单独奏疏请求皇帝宽恕，都不接纳。因甘肃击败贼民的功绩，加封为太子少保。乾清、坤宁两宫遭灾，奏请面奏皇上，没有答复。请求罢免自己官职，皇帝也不同意。当年秋季，二品的考绩满了三年，改任文渊阁职责，晋升为太子太保。
当时内阁的四个人，赵志皋、张位、沈一贯与陈于陛都是同年出生，遇事彼此没有龃龉。但是皇帝拒绝劝谏更加严重，上下彼此隔膜。陈于陛忧形于色，因不能进行补救，在供职的地方多次注视日影叹息。万历二十四年(1596)冬季，病逝在职任上，史籍之事也最终作罢。赠封少保，谥号文宪。整个明代，父子任过宰辅的，只有南充的陈氏。